плавикс или клопидогрель разница что лучше

Сравнение антиагрегантного действия оригинального препарата клопидогрела плавикса и его генерического аналога лопирела у больных с острым коронарным синдромом, которым выполнялись первичные чрескожные вмешательства на коронарных артериях

Профессор С.Р. Гиляревский, А.Г. Ларин, П.Ю. Лопотовский, И.М. Кузьмина, Х.Р. Келехсаев
НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского, Москва

Предпосылки к выполнению исследования
Проблема увеличения числа эффективных лекарственных препаратов, которые должен принимать кардиологический больной для максимального улучшения прогноза, становится актуальной для всех стран мира. Более широкое использование генерических аналогов оригинальных препаратов, так называемых дженериков, считается одним из эффективных подходов к снижению затрат на лечение [1]. Исходная цена дженериков обычно меньше, чем оригинальных препаратов, и цены на такие препараты увеличиваются медленнее по сравнению с оригинальными [2].

Дженерики химически эквивалентны оригинальным препаратам по активному компоненту препарата, но могут различаться по таким характеристикам, как цвет или размер таблеток, инертному связывающему веществу и наполнителям, а также по особенностям технологического процесса изготовления [3]. В соответствии с существующими правилами для подтверждения безопасности и эффективности применения дженериков достаточно установление их биоэквивалентности [4]. Впервые такой порядок одобрения в отношении использования дженериков был закреплен в 1984 г. в США законом Hatch-Waxman Act [5]. Биоэквивалентность может быть установлена на основании оценки максимальной концентрации препарата в крови, времени достижения такой концентрации, а также по площади под кривой, отражающей изменение концентрации в крови в зависимости от времени.

Тем не менее врачи нередко высказывают сомнения, обеспечивает ли биоэквивалентность дженериков и оригинальных препаратов эквивалентность терапевтического эффекта, то есть влияния их применения на определенные физиологические показатели, например, частоту сердечных сокращений, уровень артериального давления, клинически значимые лабораторные показатели и частоту развития некоторых неблагоприятных исходов 8. Высказывается также мнение о том, что применение дженериков может быть менее эффективно и безопасно по сравнению с оригинальными препаратами [9].

В то же время результаты мета-анализа небольших рандомизированных клинических испытаний, в ходе которых сравнивалось влияние оригинальных препаратов и их генерических аналогов на косвенные показатели, в целом не подтвердили гипотезу о различиях в эффективности оригинальных препаратов и дженериков [10]. В частности, в ходе выполнения двух исследований не было отмечено статистически значимых различий в эффективности приема оригинального клопидогрела Плавикса и его генерического аналога [11,12].

В настоящее время длительное применение двойной антиагрегантной терапии показано довольно широкому кругу больных с острым коронарным синдромом (ОКС), как с подъемом сегмента ST, так и в его отсутствие; коронарное стентирование с имплантацией стентов с лекарственным покрытием [13,14]. Применение менее дорогостоящих дженериков клопидогрела представляется одним из возможных подходов к увеличению степени соблюдения предписанного режима терапии. В связи с этим можно полагать обоснованным проведение небольших клинических исследований по сравнительной оценке терапевтической эквивалентности оригинального клопидогрела и его генерических аналогов.

Цель исследования
Сравнить влияние приема оригинального клопидогрела (Плавикс, Sanofi-Winthrop) и генерического аналога клопидогрела Лопирела (Актавис ЛТД MT) на степень подавления агрегации тромбоцитов.

Материал и методы исследования
В исследование включались мужчины и женщины в возрасте от 18 до 75 лет, госпитализировавшиеся в палату интенсивной терапии отделения неотложной кардиологии для больных инфарктом миокарда НИИ скорой помощи им Н.В. Склифосовского с диагнозом ОКС (с подъемом или без подъема сегмента ST), у которых были показания для выполнения чрескожных вмешательств на коронарных артериях (ЧВКА).

Критерии исключения: противопоказания для выполнения неотложного ЧВКА; выполнение тромболитической терапии на догоспитальном этапе; наличие тяжелых заболеваний печени и почек; противопоказания к применению ацетилсалициловой кислоты и/или клопидогрела; признаки кровотечения. Подробно исходные клинические и демографические характеристики представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Исходные клинические и демографические характеристики больных, включенных в исследование*

Рис. 1. Влияние приема Лопирела и Плавикса на степень подавления агрегации тромбоцитов в зависимости от продолжительности периода после рандомизации

Таблица 2.

Влияние приема Лопирела и Плавикса на степень подавления агрегации тромбоцитов*

Несмотря на то, что небольшой размер выборки не позволял надежно оценивать клиническую эффективность препаратов, неблагоприятные клинические исходы учитывались, как дополнительные показатели. В ходе наблюдения не отмечено случаев развития инфаркта миокарда и любого кровотечения. В группе Плавикса отмечался один случай развития тромбоза стента на 6-е сутки после выполнения ЧВКА. Тромбоз стента сопровождался подъемом сегмента ST на ЭКГ и повышением концентрации биомаркеров повреждения миокарда. Больному потребовалось экстренное повторное ЧВКА, в ходе которого был восстановлен кровоток в просвете ранее стентированной коронарной артерии. Подавление агрегации тромбоцитов у этого больного через 6 ч, 24 ч и 7 суток после приема исследуемого препарата достигало 24,4; 64,3 и 27,8% соответственно. Такие показатели у этого больного через 6 ч и 7 суток были меньше средней степени подавления агрегации тромбоцитов в соответствующие временные точки по сравнению с таковой у всех участников исследования (в целом степень подавления агрегации тромбоцитов через 6 ч и 7 суток в среднем у всех участников исследования достигала 53,6±32,5 и 51±30,7%, соответственно). Таким образом, хотя формально степень подавления агрегации тромбоцитов у этого больного не соответствовала резистентности к действию клопидогрела, нельзя исключить, что недостаточное подавление агрегации могло повлиять на развитие тромбоза стента. В группе Лопирела клинически значимых исходов не зарегистрировано.

Выводы
Не отмечено статистически значимых различий по степени подавления агрегации тромбоцитов при приеме Плавикса и Лопирела у больных с острым коронарным синдромом, которым выполнялось первичное ЧВКА. Выявленная тенденция к более выраженному подавлению агрегации тромбоцитов через 24 часа после приема Плавикса по сравнению с приемом Лопирела могла быть случайной и не сопровождалась увеличением частоты развития клинически значимых осложнений.

Обсуждение
В ходе небольшого открытого рандомизированного клинического исследования не выявлено статистически значимых различий между приемом оригинального клопидогрела Плавикса и его генерического аналога Лопирела у больных с ОКС, которым выполнялось ЧВКА.

В ходе наблюдения применение Лопирела не сопровождалось развитием неблагоприятных клинических исходов. Следует, однако, отметить, что исследование не обладало достаточной статистической мощностью для оценки частоты развития таких исходов. Оценка роли выявленных в ходе исследования статистически незначимых различий между группой Лопирела и группой Плавикса затруднена, поскольку в целом имеется большая вариабельность действия клопидогрела. Результаты многих исследований позволяют предположить, что вариабельность образования активного метаболита и его недостаточное количество становятся основными причинами вариабельности ответной реакции на клопидогрел и устойчивости к его действию [15]. Вариабельность образования активного метаболита объясняют следующими причинами: 1) вариабельностью или ограниченностью всасывания в кишечнике, которое может зависеть от полиморфизма гена ABCB1 [16,17]; 2) функциональной вариабельностью активности изоферментов Р450 за счет лекарственных взаимодействий и других факторов; 3) полиморфизмом единственного нуклеотида специфических генов, кодирующих изоферменты CYP450 [18,19]. Однако какой бы ни была причина вариабельности, в любом случае она затрудняет как оценку эффективности применения разных режимов терапии клопидогрелом, так и сравнение разных препаратов клопидогрела.

Результаты данного исследования в целом совпадают с данными, полученными в ходе выполнения других исследований по сравнительной оценке эффективности оригинального клопидогрела и его генерических аналогов [11,12] с включением примерно такого же числа участников и со сходной продолжительностью наблюдения. Однако в отличие от данного исследования в ранее выполненные исследования по сравнительной оценке оригинального клопидогрела и его генерического аналога не включались пациенты с ОКС. В то же время очевидно, что оценка эффективности применения клопидогрела особенно важна именно в ранний период применения препарата у пациентов с ОКС, поскольку при длительной терапии вариабельность антиагрегантного действия становится менее выраженной, а клинические последствия недостаточного подавления активности тромбоцитов менее значимыми.

Применение дженериков клопидогрела становится актуальным, учитывая расширение показаний к длительному применению двойной антиагрегантной терапии у достаточно широкого круга широкого больных с ИБС. В такой ситуации применение эффективных дженериков остается единственной возможностью для снижения расходов на лечение больных. Так, результаты обсервационного исследования, выполненного в США, свидетельствовали о том, что в целом более широкое использование дженериков позволит сократить расходы на здравоохранение примерно на 5,9 млрд. долларов, что составляет примерно 11% расходов на лекарственные препараты в этой стране [1].

К ограничениям данного исследования следует отнести небольшое число включенных в него больных и распределение больных в группы без использования слепого метода. Первое из этих ограничений предполагается преодолеть за счет продолжения исследования по сравнительной оценке эффективности применения Лопирела и Плавикса у больных с острым коронарным синдромом с включением большего числа больных. В связи с этим полученные в ходе данного исследования результаты следует рассматривать как предварительные.

Несмотря на то, что формально для использования дженериков в клинической практике не требуется подтверждение их терапевтической эквивалентности, выполнение исследований по сравнительной оценке оригинальных препаратов и их генерических аналогов по влиянию хотя бы на косвенные показатели представляется обоснованным, особенно в случае применения соответствующих препаратов у больных с высоким риском развития неблагоприятного исхода.

Источник

Терапевтическая эквивалентность оригинального клопидогрела (Плавикс) и его дженерической копии (Эгитромб)

Результаты сравнительного рандомизированного перекрестного слепого исследования

Опубликовано в журнале:
Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2011;7(1), стр. 19-25

Цель. Изучить терапевтическую эквивалентность (эффективность, безопасность и переносимость) оригинального (Плавикс) и воспроизведенного (Эгитромб) препаратов клопидогрела у пациентов высокого риска сердечно-сосудистых осложнений.

Материал и методы. У 31 больного ишемической болезнью сердца с показаниями к назначению клопидогрела выполнено рандомизированное перекрестное слепое исследование. Половине пациентов последовательно назначали оригинальный препарат клопидогрел (75 мг/сут) с заменой его на дженерик через 2 нед; оставшиеся больные получали препараты сравнения в обратном порядке. Дезагрегационную активность Плавикса и Эгитромба оценивали по АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов исходно и через 2 нед лечения каждым из препаратов. Ослепление исследования проводилось за счет того, что клиническое наблюдение и выдачу препаратов осуществляли врачи-исследователи кардиологической клиники, зашифрованные образцы крови обрабатывались в независимой лаборатории центра тромбозов, а статистическая обработка результатов проводилась в отделе биостатистики ГНИЦ ПМ.

Результаты. Двухнедельный приём каждого препарата вызывал выраженное снижение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, которое поддерживалось при замене оригинального клопидогрела на дженерик и наоборот. Динамика агрегации была идентичной независимо от стартового препарата. Статистические различия показателей агрегации в ходе лечения оригинальным и воспроизведенным лекарственным средством не выявлены. Не выявлены также нежелательные явления, ассоциированные с приемом изученных препаратов.

Заключение. Дженерический препарат Эгитромб (Egis, Венгрия) и оригинальный клопидогрел Плавикс (Sanofi-Aventis, Франция) эквивалентны по дезагрегационному эффекту.

Ключевые слова: клопидогрел, агрегация тромбоцитов, оригинальный препарат, дженерик.
РФК 2011;7(1):19-25

Results. 2-week therapy with each drug led to a significant decrease of ADP-induced platelet aggregation which remained low after switching from original drug to generic and vice versa. Aggregation dynamics did not depend on the first administered drug. There were no significant differences between aggregation changes as a result of treatment with original or generic drug. No one adverse event was observed in association with both drugs therapy.

Conclusion. Generic drug Egitromb (Egis, Hungary) and original clopidogrel Plavix (Sanofi-Aventis, France) have equivalent antiplatelet effect. Key words: clopidogrel, platelet aggregation, original drug, generic drug.
Rational Pharmacother. Card. 2011;7(1):19-25

Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): yakusevich@yandex.ru

Агрегация тромбоцитов является своеобразным «спусковым крючком», который запускает каскад процессов, завершающихся формированием тромба в резистивных сосудах. Хотя термин «атеротромбоз» не включен в Международную классификацию болезней в качестве диагноза, разделение понятий «атеросклероз» и «тромбоз» представляется невозможным. Разрыв нестабильной атеросклеротической бляшки, адгезия и агрегация клеток крови, включение в процесс плазменных факторов свертывания с формированием тромба представляют единый путь возникновения кардиоваскулярных катастроф [1,2]. Последние, как известно, превалируют в структуре смертности и инвалидизации во всем мире. Поэтому антиагрегантная терапия играет важную роль в профилактике и лечении заболеваний, связанных с атеросклерозом [3,8].

Препараты тиенопиридиновой группы, к которым относится клопидогрел, наряду с ацетилсалициловой кислотой (АСК) являются важнейшей составляющей этой терапии. Клопидогрел в настоящее время имеет стойкую репутацию высокоэффективного и достаточно безопасного лекарственного средства [4,5]. Выступая в качестве альтернативы АСК при ее непереносимости, клопидогрел одновременно может быть и ее дополнением у пациентов высокого сердечно-сосудистого риска. Все современные рекомендации по лечению больных, перенесших острый коронарный синдром, мозговой (ишемическй) инсульт, эпизод критической ишемии нижних конечностей, предполагают назначение клопидогрела совместно с АСК на срок не менее 1 2 мес 6. При этом в ряде случаев предусматривается удвоение первой нагрузочной и последующей поддерживающей дозы препарата для больных, перенесших хирургическую реваскуляризацию [9].

Вместе с тем, лечение оригинальным клопидогрелом связано со значительными материальными расходами, которые в большинстве случаев несёт сам пациент. По данным опроса 138 больных, перенесших острый коронарный синдром, терапию клопидогрелом в течение рекомендуемых 12 мес получали только 22 (1 5,9%) из них (неопубликованные данные).

Ведущей причиной отказа от дальнейшего приема препарата была его достаточно высокая стоимость. Еще более удручающую картину демонстрирует анализ лекарственных назначений терапевтов и кардиологов РФ в 2009 г, согласно которому комбинированную антиагрегантную терапию АСК и клопидогрелом получили не более 5% пациентов с острым инфарктом миокарда [10]. Выход из создавшейся ситуации может быть найден только за счет широкого использования препара-тов-дженериков. Тенденция нарастания назначений дженерических копий инновационных лекарственных средств четко прослеживается во всем мире. В частности, в США, по данным Generic Pharmaceutical Association group, дженерики составляют 66% назначений ($286,5 — 2007 г.), хотя в структуре затрат на выписанные препараты они занимают менее 15% [11]. При этом речь может идти только о качественных дже-нериках, то есть препаратах с подтвержденной фармацевтической, фармакокинетической и фармакоте-рапевтической эквивалентностью оригиналу. Подтверждение последней в клинических исследованиях не является обязательным условием для регистрации воспроизведенного препарата, однако, по мнению большинства специалистов, именно она служит основой, которая подтверждает правомерность замены оригинального препарата на дженерик [12,13]. При этом наиболее адекватным протоколом такого исследования, согласно рекомендациям секции рациональной фармакотерапии ВНОК, является рандомизированное перекрестное сравнение оригинального препарата с воспроизведенным. Поскольку сравнительные испытания в отличие от проспективных проводятся на небольших выборках, важно также определить наиболее значимые конечные точки. Для сравнительного изучения дезагрегантов такой точкой является уровень агрегации тромбоцитов, а конкретно для клопидо-грела — агрегация, индуцированная активностью специфического АДФ-зависимого тромбоцитарного P2Y12 рецептора.

Цель нашей работы — изучение клинической эквивалентности (эффективности, безопасности и переносимости) оригинального и воспроизведенного препаратов клопидогрела у пациентов высокого риска сердечно-сосудистых осложнений.

Основные задачи исследования формулировались следующим образом:

1. Сравнить антиагрегантную эффективность оригинального и воспроизведенного препаратов клопидогрела у пациентов высокого риска сердечно-сосудистых осложнений.
2. Сравнить переносимость и безопасность оригинального и воспроизведенного препаратов клопидогрела у пациентов высокого риска сердечно-сосудистых осложнений.

Исследование было одобрено Этическим Комитетом Ярославской государственной медицинской академии.

Материал и методы

Для решения поставленных задач в базе данных исследовательского центра клинической больницы скорой медицинской помощи г. Ярославля были подобраны больные, соответствующие следующим критериям:

1. в наличии подписанное информированное согласие на участие в исследовании;
2. возраст старше 18 лет;
3. стабильное состояние в течение 2 мес до включения в исследование и наличие показаний к применению клопидогрела (ишемическая болезнь сердца (ИБС), церебральный и периферический атеросклероз);
4. для женщин — отрицательный тест на беременность и согласие придерживаться адекватных методов контрацепции.

К критериям невключения относились:

1. тяжелая артериальная гипертония (САД>180 мм рт.ст. и/или ДАД>110 мм рт.ст.), не контролируемая приемом гипотензивных препаратов;
2. наличие серьезных сопутствующих заболеваний, требующих активного медикаментозного лечения;
3. эрозивно-язвенные поражения ЖКТ в анамнезе;
4. выраженные нарушения функций почек и печени;
5. геморрагический синдром;
6. авитаминоз К;
7. отягощенный аллергологический анамнез, лекарственная непереносимость, повышенная чувствительность к компонентам изучаемых препаратов;
8. прием более чем 10 ед алкоголя в нед или анамнестические сведения об алкоголизме, наркомании, злоупотреблении лекарственными препаратами;
9. участие в любых клинических испытаниях лекарственных препаратов за последние 30 дней;
10. любые другие медицинские или хирургические состояния, которые, по мнению Исследователя, противоречат критериям включения, увеличивают степень риска для больного, могут стать причиной досрочного прекращения его участия в исследовании или затруднят трактовку результатов последнего;
11. беременность и период лактации.

Дизайн исследования представлен на рис.1. Проведение исследования было одобрено локальным этическим комитетом Ярославской государственной медицинской академии.

Рисунок 1. Дизайн исследования

После подписания информированного согласия, один экземпляр которого был выдан пациенту на руки, проводился скрининг, направленный на уточнение соответствия больных критериям включения и невключения. Были отобраны 30 пациентов с ИБС (стабильная стенокардия 2-3 функционального класса). Далее пациенты были рандомизированы в две группы. Пациентам группы 1 после периода отмывания назначался дженерический препарат клопидогрела (Эгитромб, Egis, Венгрия) в дозе 75 мг ежедневно в течение 2 нед, после чего препарат заменялся на оригинальный препарат (Плавикс, Sanofi-Aventis, Франция) в аналогичной дозировке, принимаемый в течение следующих 2 нед. Пациенты группы 2 получали указанные препараты в обратной последовательности. Следует отметить, что период отмывания 7 дней соответствовал периоду средней жизни тромбоцитов. Предусмотренный в первой версии протокола второй период отмывания перед сменой препарата был исключен в связи с пожеланием Этического комитета. Поскольку один из пациентов, пройдя весь курс лечения каждым препаратом, не явился на заключительный визит (был вне Ярославля), дополнительно в группу «плавикс» был добавлен еще один больной. Заслепление исследования проводилось следующим образом: клиническое наблюдение и выдачу препаратов осуществляли врачи-исследователи кардиологической клиники, зашифрованные образцы крови обрабатывались в независимой лаборатории центра тромбозов, а статистическая обработка результатов проводилась в отделе биостатистики ГНИЦ ПМ.

В ходе посещения больными центра на каждом из визитов проводились процедуры, указанные в табл. 1.

Таблица 1. Выполнение процедур на визитах

Источник

Сравнение антиагрегантного действия оригинального препарата клопидогрела Плавикса и его генерического аналога Лопирела у больных с острым коронарным синдромом, которым выполнялись первичные чрескожные вмешательства на коронарных артериях

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.

Читайте в новом номере

Предпосылки к выполнению исследования

Проблема увеличения числа эффективных лекарственных препаратов, которые должен принимать кардиологический больной для максимального улучшения прогноза, становится актуальной для всех стран мира. Более широкое использование генерических аналогов оригинальных препаратов, так называемых дженериков, считается одним из эффективных подходов к снижению затрат на лечение [1]. Исходная цена дженериков обычно меньше, чем оригинальных препаратов, и цены на такие препараты увеличиваются медленнее по сравнению с оригинальными [2].
Дженерики химически эквивалентны оригинальным препаратам по активному компоненту препарата, но могут различаться по таким характеристикам, как цвет или размер таблеток, инертному связывающему веществу и наполнителям, а также по особенностям технологического процесса изготовления [3]. В соответствии с существующими правилами для подтверждения безо­пасности и эффективности применения дженериков достаточно установление их биоэквивалентности [4]. Впервые такой порядок одобрения в отношении использования дженериков был закреплен в 1984 г. в США законом Hatch–Waxman Act [5]. Биоэквивалентность может быть установлена на основании оценки максимальной концентрации препарата в крови, времени достижения такой концентрации, а также по площади под кривой, отражающей изменение концентрации в крови в зависимости от времени.
Тем не менее врачи нередко высказывают сомнения, обеспечивает ли биоэквивалентность дженериков и оригинальных препаратов эквивалентность терапевтического эффекта, то есть влияния их применения на определенные физиологические показатели, например, частоту сердечных сокращений, уровень артериального давления, клинически значимые лабораторные показатели и частоту развития некоторых неблагоприятных исходов [6–8]. Высказывается также мнение о том, что применение дженериков может быть менее эффективно и безопасно по сравнению с оригинальными препаратами [9].
В то же время результаты мета–анализа небольших рандомизированных клинических испытаний, в ходе которых сравнивалось влияние оригинальных препаратов и их генерических аналогов на косвенные показатели, в целом не подтвердили гипотезу о различиях в эффективности оригинальных препаратов и дженериков [10]. В частности, в ходе выполнения двух исследований не было отмечено статистически значимых различий в эффективности приема оригинального клопидогрела Плавикса и его генерического аналога [11,12].
В настоящее время длительное применение двойной антиагрегантной терапии показано довольно широкому кругу больных с острым коронарным синдромом (ОКС), как с подъемом сегмента ST, так и в его отсутствие; коронарное стентирование с имплантацией стентов с лекарственным покрытием [13,14]. Применение менее дорогостоящих дженериков клопидогрела представляется одним из возможных подходов к увеличению степени соблюдения предписанного режима терапии. В связи с этим можно полагать обоснованным проведение небольших клинических исследований по сравнительной оценке терапевтической эквивалентности оригинального клопидогрела и его генерических аналогов.
Цель исследования
Сравнить влияние приема оригинального клопидогрела (Плавикс, Sanofi–Winthrop) и генерического аналога клопидогрела Лопирела (Актавис ЛТД MT) на степень подавления агрегации тромбоцитов.
Схема исследования
Проспективное открытое рандомизированное исследование; продолжительность наблюдения – 7 дней.
Материал и методы исследования
В исследование включались мужчины и женщины в возрасте от 18 до 75 лет, госпитализировавшиеся в палату интенсивной терапии отделения неотложной кардиологии для больных инфарктом миокарда НИИ скорой помощи им Н.В. Склифосовского с диагнозом ОКС (с подъемом или без подъема сегмента ST), у которых были показания для выполнения чрескожных вмешательств на коронарных артериях (ЧВКА).
Критерии исключения: противопоказания для выполнения неотложного ЧВКА; выполнение тромболитической терапии на догоспитальном этапе; наличие тяжелых заболеваний печени и почек; противопоказания к применению ацетилсалициловой кислоты и/или клопидогрела; признаки кровотечения. Подробно ис­ход­ные клинические и демографические характеристики представлены в таблице 1.
Методы статистического анализа. Анализ данных выполняли в зависимости от фактически применявшегося лечения. Полученные результаты представляли в виде среднего ± стандартного отклонения. Сравнение исходных характеристик больных между группами выполняли с помощью критерия χ2. Для сравнения степени подавления агрегации тромбоцитов на фоне приема исследуемых препаратов использовали критерий t Стьюдента для независимых выборок. Статистически значимыми считали различия при p 0,05 для всех показателей (табл. 2 и рис. 1).
Устойчивость к действию клопидогрела в каждой группе отмечалась у одного больного. У больного, принимавшего Лопирел, устойчивость к действию исследуемого препарата отмечалась через 24, а у больного, принимавшего Плавикс – через 7 суток после приема первой дозы.
Несмотря на то, что небольшой размер выборки не позволял надежно оценивать клиническую эффективность препаратов, неблагоприятные клинические исходы учитывались, как дополнительные показатели. В ходе наблюдения не отмечено случаев развития инфаркта миокарда и любого кровотечения. В группе Плавикса отмечался один случай развития тромбоза стента на 6–е сутки после выполнения ЧВКА. Тромбоз стента сопровождался подъемом сегмента ST на ЭКГ и повышением концентрации биомаркеров повреждения миокарда. Больному потребовалось экстренное повторное ЧВКА, в ходе которого был восстановлен кровоток в просвете ранее стентированной коронарной артерии. Подавление агрегации тромбоцитов у этого больного через 6 ч, 24 ч и 7 суток после приема исследуемого препарата достигало 24,4; 64,3 и 27,8% соответственно. Такие показатели у этого больного через 6 ч и 7 суток были меньше средней степени подавления агрегации тромбоцитов в соответствующие временные точки по сравнению с таковой у всех участников исследования (в целом степень подавления агрегации тромбоцитов через 6 ч и 7 суток в среднем у всех участников исследования достигала 53,6±32,5 и 51±30,7%, соответственно). Таким образом, хотя формально степень подавления агрегации тромбоцитов у этого больного не соответствовала резистентности к действию клопидогрела, нельзя исключить, что недостаточное подавление агрегации могло повлиять на развитие тромбоза стента. В группе Лопирела клинически значимых исходов не зарегистрировано.
Выводы
Не отмечено статистически значимых различий по степени подавления агрегации тромбоцитов при приеме Плавикса и Лопирела у больных с острым коронарным синдромом, которым выполнялось первичное ЧВКА. Выявленная тенденция к более выраженному подавлению агрегации тромбоцитов через 24 часа после приема Плавикса по сравнению с приемом Лопирела могла быть случайной и не сопровождалась увеличением частоты развития клинически значимых осложнений.
Обсуждение
В ходе небольшого открытого рандомизированного клинического исследования не выявлено статистически значимых различий между приемом оригинального клопидогрела Плавикса и его генерического аналога Лопирела у больных с ОКС, которым выполнялось ЧВКА.
В ходе наблюдения применение Лопирела не сопровождалось развитием неблагоприятных клинических исходов. Следует, однако, отметить, что исследование не обладало достаточной статистической мощностью для оценки частоты развития таких исходов. Оценка роли выявленных в ходе исследования статистически незначимых различий между группой Лопирела и группой Плавикса затруднена, поскольку в целом имеется большая вариабельность действия клопидогрела. Результаты многих исследований позволяют предположить, что вариабельность образования активного метаболита и его недостаточное количество становятся основными причинами вариабельности ответной реакции на клопидогрел и устойчивости к его действию [15]. Вариа­бельность образования активного метаболита объяс­няют следующими причинами: 1) вариабельностью или ограниченностью всасывания в кишечнике, которое может зависеть от полиморфизма гена ABCB1 [16,17]; 2) функциональной вариабельностью активности изоферментов Р450 за счет лекарственных взаимодействий и других факторов; 3) полиморфизмом единственного нуклеотида специфических генов, кодирующих изоферменты CYP450 [18,19]. Однако какой бы ни была причина вариабельности, в любом случае она затрудняет как оценку эффективности применения разных режимов терапии клопидогрелом, так и сравнение разных препаратов клопидогрела.
Результаты данного исследования в целом совпадают с данными, полученными в ходе выполнения других исследований по сравнительной оценке эффективности оригинального клопидогрела и его генерических аналогов [11,12] с включением примерно такого же числа участников и со сходной продолжительностью наблюдения. Однако в отличие от данного исследования в ранее выполненные исследования по сравнительной оценке оригинального клопидогрела и его генерического аналога не включались пациенты с ОКС. В то же время очевидно, что оценка эффективности применения клопидогрела особенно важна именно в ранний период применения препарата у пациентов с ОКС, поскольку при длительной терапии вариабельность антиагрегантного действия становится менее выраженной, а клинические последствия недостаточного подавления активности тромбоцитов менее значимыми.
Применение дженериков клопидогрела становится актуальным, учитывая расширение показаний к длительному применению двойной антиагрегантной терапии у достаточно широкого круга широкого больных с ИБС. В такой ситуации применение эффективных дженериков остается единственной возможностью для снижения расходов на лечение больных. Так, результаты обсервационного исследования, выполненного в США, свидетельствовали о том, что в целом более широкое использование дженериков позволит сократить расходы на здравоохранение примерно на 5,9 млрд. долларов, что составляет примерно 11% расходов на лекарственные препараты в этой стране [1].
К ограничениям данного исследования следует отнести небольшое число включенных в него больных и распределение больных в группы без использования слепого метода. Первое из этих ограничений предполагается преодолеть за счет продолжения исследования по сравнительной оценке эффективности применения Лопирела и Плавикса у больных с острым коронарным синдромом с включением большего числа больных. В связи с этим полученные в ходе данного исследования результаты следует рассматривать как предварительные.
Несмотря на то, что формально для использования дженериков в клинической практике не требуется подтверждение их терапевтической эквивалентности, выполнение исследований по сравнительной оценке оригинальных препаратов и их генерических аналогов по влиянию хотя бы на косвенные показатели представляется обоснованным, особенно в случае применения соответствующих препаратов у больных с высоким риском развития неблагоприятного исхода.

Источник